Fino al 1620, la comunità riformata di Brusio celebrò i culti nella chiesa della SS. Trinità (oggi non più esistente). I fatti di sangue dell’estate 1620, conosciuti con il nome di “sacro macello”, provocarono la fuga dei protestanti a nord del Bernina. Rientrati a Brusio e dopo avere ottenuto un parziale risarcimento dei danni da parte della comunità cattolica, i riformati decisero di edificare una propria chiesa. I lavori di costruzione iniziarono nel 1646.

La costruzione della chiesa terminò alla fine di aprile del 1661.

L’edificio doveva apparire come una grande sala, col tetto in legno, piatto, privo di campanile, simile dunque a una grande casa. Alcuni anni più tardi, nel 1679, la comunità evangelica decise di costruire anche un campanile. L’opera fu commissionata a un capomastro muratore della ditta Giacomo Bolla, di Lugano (lo stesso che costruì il campanile della chiesa riformata di Poschiavo).

Il campanile, la cui edificazione iniziò il 14 maggio 1679, fu portato a termine nel 1681.

All’inizio del 18. secolo, in seguito a un incremento della popolazione, la comunità riformata decise di ampliare la chiesa. Già nel 1708 ci fu una prima raccolta di fondi. Nel 1726, decisa definitivamente l’attuazione dell’opera, vennero raccolte collette in tutta la Svizzera.
Nel 1727 iniziarono i lavori, terminati nel 1732. Il soffitto in legno venne sostituito con un nuovo soffitto a volta, a ovest venne aggiunto il coro con l’abside. Fu rifatto il pavimento e le panche vennero sostituite. Furono costruite le grandi finestre a sud e il rosone sopra il portone d’entrata. Nel 1766 la famiglia Misani donò alla chiesa il tetto a corona sopra il pulpito.

Nel 1786 venne installato il prestigioso organo costruito dalla ditta Serassi di Bergamo.

La chiesa ha subito vari restauri. Nel 1845 fu restaurata all’esterno e vennero eseguite le iscrizioni (versetti biblici) sulle pareti a nord e a est. Nel 1912 furono sostituite le panche. Nel 1939-41 venne installato un impianto elettrico di riscaldamento. Nel 1966 la chiesa fu rinnovata e posta sotto la protezione della Confederazione. Il restauro più recente, risalente agli anni 1999-2000, ha riguardato soprattutto l’esterno dell’edificio.