L'organo della chiesa evangelica riformata di Brusio fu costruito nel 1787 da Andrea Serassi di Bergamo e da suo figlio Giuseppe, due fra i più rinomati costruttori d'organi dell'epoca. Lo strumento presenta le caratteristiche che contraddistinse i Serassi per oltre un secolo: tastiera unica, registri spezzati e pedaliera ridotta.

L'organo fu verosimilmente acquistato con l’aiuto di Giovanni Teodosio Misani, all'epoca una fra le persone più in vista della comunità riformata di Brusio, attivo in ambito amministrativo e commerciale a Tirano e nell'alta Valtellina. L'acquisto potrebbe essere stato sostenuto dal pastore Andrea Cellario, attento al decoro - al culto erano presenti in quegli anni anche esponenti dell'aristocrazia valtellinese e grigionese - e vicino alla sensibilità pietista.
Le figure barocche che decorano l'organo sono probabilmente opera del tirolese Mathias Peter e di Andrea Rinaldi di Chiuro; l’indoratura del "Re Davide con li due angioli ed altre figure a intaglio" degli artigiani tirolesi Caspar Veith e Michael Zoller.

In considerazione delle riserve che i riformati nutrivano all'epoca nei confronti dell'utilizzo di strumenti musicali nelle funzioni religiose, a Brusio si precisò che "detta Chiesa non ne faccia altro uso che tenor intento e d'adoperarlo à sonarlo à onore e gloria di Dio, e promovimento delle sue anime".

Il Serassi di Brusio è stato riconosciuto come patrimonio nazionale nel 1947.

Lo strumento ha subito numerosi restauri. Quello più recente, eseguito dall’Antica Ditta Organara Cav. Emilio Piccinelli di Bergamo e documentato dalla Radiotelevisione della Svizzera Italiana nel programma "Svizzera e dintorni", risale al 2009.